馬桶先別衝，可能有大用
凌晨4點半，你第8次從廁所出來，感覺身體終於被掏空了。再休息倆小時，該去醫院了。
半晌，你睡眼惺忪地拿到了無痛腸鏡的報告。看着報告單上的一行字，你嘆了口氣，“腸道準備欠佳。”好的，下次一定。“探及腸道區域，未見異常新生物。”而終於找到這句話，你放下心來，這一天一夜的折騰，還是值得的。
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人到中年，腸道或多或少都會出問題。有時便秘，偶爾腹瀉。大概沒有誰的一生，可以躲得開至少一次的腸鏡檢查。但腸鏡這件事本身的複雜程度，勸退了許多人。清腸、排隊、麻醉，這實在不算尚可的體驗。
2年多前，諾輝健康推出了國內一款可以居家完成的腸癌篩查產品。這是國內同類產品中，首個獲批三類註冊資質的早篩醫療器械。這款名叫常衛清的產品，以糞便爲樣本來篩查腺瘤等腸道癌前病變和早期腸癌。目前國家藥監局公開數據中，常衛清對腸癌和進展期腺瘤靈敏度最高。國家癌症中心防癌科副主任張凱主任曾講過，早篩的目的是防癌，“查出癌症不光榮”，能發現癌前病變，儘可能避免漏檢纔是硬功夫。
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購買常衛清後，用戶會收到一個取樣盒套裝，整個腸癌篩查過程中，屬於用戶的那部分工作在家裡就可以完成，排便、取樣、放進保存液、寄出，然後在網上查詢檢測報告。有幸爲陰性，即排除眼前的腸癌風險，如果結果爲陽性，就去醫院做腸鏡進一步檢查確診。
根據前瞻性註冊臨牀試驗數據，常衛清的陰性預測值可以達到99.6%。後面會講，不同於常規的臨牀檢測產品強調準確率、特異性，評價癌症早篩產品性能時，更多會用到陰性預測值、陽性預測值這樣的指標。而一款開發中的癌症早篩產品，只有經過大規模前瞻性臨牀試驗，才能算出這類指標。這就讓癌症早篩產品開發的難度陡然上升，這是後話。目前，除了結直腸癌外，肺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌等發病率較高，但早診方式相對不友好的癌種，也陸續有體外早篩產品被開發出來。
不過，儘管用過都說好，常衛清的用戶在目標人羣中的滲透率仍不到5%。改變人的行爲範式，果然不是一件容易的事。許多人不理解，小小的試劑盒，如何能和癌症這樣可怕的疾病扯上關係。而更多人，甚至不知道有這樣的試劑盒。
幾乎人人都知道，癌症診療要趁早。因爲理論上，只要發現得足夠早，任何癌症都有手術機會，都可能長期生存。但問題是，這很難做到。只靠密切觀察自己的身體變化肯定是不行的。大多數早期癌症十分隱匿，沒有症狀，或者只會有低燒、頭暈等症狀，很容易理解成身體出現了亞健康。
於是，癌症早篩產品首要解決的問題，是篩查的準確性。2014年在美國獲批上市的Cologuard，是全球最早的專門用於癌症早篩的檢測產品，它實現了用體外診斷篩查早期腸癌，在某些方面媲美腸鏡，很快就被美國醫療保險和醫療補助服務中心覆蓋，現在已經是年銷售額超10億美元的爆品。
前面提到，作爲篩查工具，癌症早篩產品主要看陰性預測值和陽性預測值。背後的原因是，癌症早篩產品主要面向高風險人羣，而不是患者。癌症早篩的底層邏輯，是提供關於癌症的預測信息，從高風險人羣中儘可能排除沒有患病的羣體，來減少醫療資源的浪費，而不是直接下診斷結論。其中，陰性預測值，是指檢測爲陰性結果的用戶中，沒有患病的人數佔比，而陽性預測值，則指檢測爲陽性結果的用戶中，患病的人數佔比。
通常，產品的準確性越高，陰性預測值也越高。產品的特異性也高，則陽性預測值越高。對於癌症早篩產品而言，陰性預測值是至關重要的產品參數。數據顯示，在註冊臨牀試驗中，常衛清的陰性預測值達到99.6%，即是在檢測出的1000個腸癌高風險陰性用戶中，只有4例漏診的患者，這個性能已經是檢測數據的天花板，但不能絕對避免漏檢。也因此，公司爲相應的常衛清用戶提供了最高10萬元人民幣的陰性保險。
癌症早篩產品要解決的第二個問題，是便捷性。它不一定要極簡，但至少要比現有的篩查手段便捷、對用戶友好，這是必要的差異化優勢。
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對於大多數人而言，主動去確認自己是否得了癌症，本身就有些反人性。再加上排查過程複雜、繁瑣，不光腸鏡會勸退許多人，每種癌症的排查過程其實都不輕鬆。從拍片、內鏡、驗血驗尿，到禁飲禁食、麻醉，甚至穿刺，這種幾乎成爲病人的體驗，令人排斥。癌症早篩產品提供便捷性的邏輯，在於儘可能繞開癌症早篩中最令人頭疼的環節。比如，居家採樣的癌症早篩可以不去醫院排隊，以糞便、尿液等爲樣本，可以不用抽血或者手術取樣本。
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當然，價格因素也要考慮，癌症早篩產品可以不太便宜，但不能太貴。實踐中，不超過臨牀金標準診斷項目的定價水平，是可以參考的。如果癌症早篩產品定價太高，也很難真正惠及所有高風險人羣，這是後話。
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那麼，怎樣才能做出足夠好的癌症早篩產品？這就需要做好模型和驗證兩件事。
一方面，要確保癌症早篩產品用到的計算模型是合理的。實際上，任何檢驗都要用到計算模型，來對定量結果做出定性判斷。比如，判斷酸鹼性時，PH<7是酸性，PH>7則是鹼性，PH值這個參數和閾值7，就構成了最基礎的計算模型。
癌症早篩產品的計算模型要更復雜，不會只納入單一的指標，而是把多個指標組合起來，綜合判讀。在常衛清的計算模型中，參數體系由糞便隱血、基因甲基化和基因突變這三種檢測手段，4個靶點，31個位點組成。其中，糞便隱血用膠體金法檢測，是腸癌篩查十分常用的工具。糞便隱血檢測的缺陷是，結果假陽性率很高，除了結直腸腫瘤外，痔瘡、肛裂等都會讓大便帶血。基因甲基化和基因突變是癌症伴隨診斷、動態檢測中熱門的指標，與腫瘤發生、發展的關聯性比較強，加入到計算模型中，可以在一定程度上修正這種缺陷。
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癌症早篩的計算模型沒有參考系。從諾輝健康開始做腸癌早篩，到常衛清的計算模型定下來，中間隔了幾年時間和幾個試過後淘汰的模型。最後被選中的模型穩定、準備，成本可控，也獲批了國家藥監局專項算法批准。
另一方面，要設計嚴謹的臨牀試驗，必須花時間去等隨訪結果。臨牀試驗是藥品和醫療器械上市前的必要監管環節，癌症早篩產品是一類特殊的醫療器械，臨牀試驗也比較特殊。癌症早篩產品的潛在用戶，是高風險人羣，體量遠遠大於患者羣體，對應的臨牀試驗入組人數要超出傳統產品幾個量級，人羣分佈的隨機性要求更大，跟蹤隨訪的週期也更長。在常衛清上市前的前瞻性註冊試驗中，諾輝健康先後入組5881人，是當時同類產品中最大規模的前瞻性臨牀試驗。
從基線檢查到記錄下足夠的隨訪數據，常衛清的前瞻性臨牀試驗持續3年。目前，諾輝健康的另一款癌症早篩產品宮證清，也正在做前瞻性臨牀試驗。宮證清用於宮頸癌早篩，主打爲女性提供相對私密、稍微輕鬆的居家採樣方式，用尿液或者陰道拭子作爲樣本。在西湖對弈上，諾輝健康首席科學家陳一友介紹，宮證清的前瞻性臨牀試驗在2022年中已經啓動，將分兩階段完成，第一階段做篩查人羣基線研究和門診準確性研究，第二階段即是對篩查人羣的3年隨訪研究。
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宮證清的前瞻性臨牀試驗規模，相對常衛清更大。截至2023年6月，篩查人羣基線入組已完成，共計納入16744名符合入排標準的受試者，並同步與醫取宮頸試子樣本HPV檢測進行比較。據國家藥監局公開信息，這是國內迄今規模最大的癌症早篩前瞻性註冊臨牀試驗。
位於杭州市華城和瑞科技廣場的諾輝健康醫學實驗室，是諾輝健康旗下檢測量最大的實驗室，也是常衛清的大本營。實驗室裡的自動樣本處理流水線，會幫助工作人員完成一些簡單的工作，只要有樣本送來，設備就不會停機。樣本歸檔、核酸提取、上機檢測、報告生成，一天重複上千次。
8月21日上午，諾輝健康杭州實驗室，檢驗員正在處理常衛清樣本
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但這樣的樣本處理量，相比常衛清在市場上真正跑起來後可以推動的檢測量，仍是很小。對於癌症早篩這個事情的難度，諾輝健康創始人朱葉青也是在這幾年間，才漸漸看得更清楚。他越來越多地思考，如何才能把癌症早篩的盒子，送到用戶手裡。
常衛清主要的發貨渠道，在消費醫療和體檢機構。過去1年間，臨牀渠道的發貨量也開始起來。做癌症早篩，是要講服務的。賣出去的試劑盒，樣本是否到檢，陽性用戶是否去醫院做腸鏡確診，陰性用戶是否復購，在這些事先以爲理所當然的節點，沒有服務支撐行不通。
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目前，消費醫療是常衛清最核心的應用市場，諾輝健康不得不在這上面拼服務。在消費醫療市場，癌症早篩最難的是突破認知鴻溝，取得用戶信任。人們往往不理解，世上有了腸鏡，爲何還要有常衛清？也不放心，拿着常衛清的陰性檢測結果，就真的可以不用做腸鏡嗎？關於癌症早篩和常衛清，終端用戶有太多必要的知識點是空白的。
於是，在產品到樣本，再到診療或者復購的每個必要環節，諾輝健康都壓上團隊，和用戶一起完成癌症早篩。比如，作爲深度服務的末端環節，對於檢測結果爲陽性的用戶，常衛清會分配專門的在線健康管理師，從陽性結果的臨牀意義解讀開始，協助用戶預約腸鏡檢查，必要時還會到線下去陪診。這樣做的結果，是早期的銷售費用很高。當然，隨着越來越多用戶學會了癌症早篩，消費醫療市場的自發性調動起來，是可以降低銷售費用壓力的。
在西湖對弈上，朱葉青表示，常衛清的銷售團隊在全國36個城市做地推，反覆講解常衛清篩查早期腸癌的機制、具體怎麼用、檢測報告如何解讀。到更基層的地方，諾輝健康則藉助廣泛覆蓋的家庭醫療、村醫網絡，用噗噗管和幽幽管來幫助居民完成癌症早篩。在這個過程中，肯定和否定的聲音都有，但癌症早篩的認知，正在曲折中慢慢建立起來。從諾輝健康公佈的半年財報數據看，2023年上半年，消費醫療渠道的常衛清銷售收入佔比43%，是常衛清第二大銷售渠道，也是噗噗管、幽幽管最大的銷售渠道，佔比超過60%。
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红色历史中的碧色香料2
在用服務去推動癌症早篩的過程中，諾輝健康還爲常衛清找到了頗有潛力的消費醫療場景，即商業健康險的創新。常衛清可以爲商業健康險篩選客戶，也可以作爲商業健康險的健康管理服務提供者。比如，在一些城市的惠民保報銷清單中，就包含噗噗管和幽幽管。根據諾輝健康半年財報，在2023年上半年，與保險機構的合作，是銷售增長的重要驅動力。
諾輝健康對體檢機構的癌症早篩需求理解也在升級。
商業化之初，常衛清的應用場景主要是在民營體檢機構。體檢機構的用戶羣體以疾病高風險人羣爲主，與常衛清的用戶畫像基本一致，國內民營體檢市場具備了一定的集中度，也便於常衛清的早期推廣。但從過去幾年的銷售數據看，體檢機構渠道的增長能力不如消費醫療和臨牀。癌症早篩在體檢機構銷售的問題在於，如果在用戶收到盒子的同時，建立對早篩防癌的認知。
具體而言，癌症早篩產品在用戶主動加項購買前，往往是打包在健康體檢套餐中。在現有的市場認知水平之上，癌症早篩產品如何讓用戶重視，現場完成取樣，或者回家後及時使用，是個不小的挑戰。爲此，諾輝健康加強了常衛清在體檢機構的促到檢服務 ，專設團隊在體檢中心團檢現場，把盒子發到用戶的手裡，也把早篩的價值講到用戶的心裡。
消費醫療及民營醫療固然是早篩產品最主要的使用場景，但客觀而言，腸癌早篩的價值需要公立醫院和臨牀醫生一錘定音。早篩的目標用戶是高風險人羣，公立醫院的醫療資源承擔着早篩產品價值認同和推廣的關鍵角色。
比如，大部分到醫院去做腸鏡的人，實際上是完成了一次腸癌早篩，如果常衛清能夠進入醫院消化科、大腸外科、體檢科門診，則可以作爲腸鏡前的粗篩，常衛清好像一個鬧鐘，促進陽性用戶下定決心，克服恐懼，完成腸鏡檢測。那些常衛清檢測結果爲陽性的人，最有可能轉化爲常衛清的種子用戶，在腸鏡檢查的間隔期，用常衛清補充檢測腸道健康的風險。
要實現這種轉化，需要做時間的朋友。一方面，一款創新醫療器械進入醫院採購目錄的週期，會很長。從產品註冊到物價確定，再到入院驗證，時以年計。這也是常衛清的臨牀渠道應用，率先在民營醫院起量的重要原因。據瞭解，諾輝健康一直在推動常衛清在各地大型公立醫院物價和進院的進程，今年來速度明顯加快，想必會逐步獲得公立醫院體檢科的套餐及相關科室醫生的推薦。
All in合規壁壘是諾輝健康在上市前的艱難選擇。常衛清完成了國內首個前瞻性大規模多中心的註冊臨牀試驗。“每天晚上睡覺前必須要看到入組進展”，朱葉青曾這樣描述這個試驗對他的重要。16個月的長跑，支持這個試驗完成的正是8家三甲醫院臨牀中心的國家和省級大腸癌專家。
如何讓大專家的理念下沉到前線臨牀醫生，讓醫生們從治療患者到推動高風險人羣及時早篩註定是個拼體力，拼心力的長跑。上市以來，常衛清先後被納入中華腫瘤雜誌《中國結直腸癌篩查與早診早治指南》、中國臨牀腫瘤學會《2021 CSCO結直腸癌診療指南》、中國抗癌協會《中國腫瘤整合診治指南》等3部臨牀指南，此外，諾輝健康也在推動與醫生合作開展更大規模的常衛清真實世界臨牀研究，保持在路上不斷積累常衛清可能帶來的臨牀獲益。
儘管還很少有人的生命軌跡，因爲癌症早篩而改變，但或許人類消滅癌症的可能性，不一定只藏在和癌症艱難搶生命的戰鬥中，也可以使巧勁，把癌症扼殺在萌芽時刻。
